국내 연구진이 점 돌연변이를 활용, 알츠하이머병을 유발하는 아밀로이드 베타의 독성을 완화하는 데 성공했다.
※ 알츠하이머병 : 가장 흔하게 발생하는 치매의 유형. 아직 정확한 원인 물질은 규명되지 않았지만, 아밀로이드 베타로 구성된 병원성 아밀로이드 섬유 응집체에 의한 연쇄적인 작용으로 발병된다는 아밀로이드 가설이 가장 유력하다고 알려졌다.
※ 점 돌연변이 : 단백질의 전체 아미노산 서열 중 한 개가 바뀐 돌연변이. 본 연구에서는 1개부터 4개까지의 점 돌연변이를 갖는 점 변이체가 사용되었다.
※ 아밀로이드 베타 : 알츠하이머병 환자의 뇌에서 발견되는 병원성 아밀로이드 섬유 응집체의 주성분 단백질. 아밀로이드 베타는 신경 세포에 독성을 나타내는 것으로 알려졌다.
한국연구재단(이사장 이광복)은 김준곤 교수(고려대학교)와 최정모 교수(부산대학교) 연구팀이 아밀로이드 베타의 초기 상호작용을 방해하여 단백질 응집체 형성을 억제하고 세포 독성을 완화하는 점 변이체를 설계했다고 밝혔다.
기존 알츠하이머병의 치료는 주로 증상 완화를 목적으로 하는 대증요법 중심으로 진행되어왔다.
최근에는 근본적인 치료를 목적으로 알츠하이머병의 주요 표지 물질인 아밀로이드 베타의 섬유 응집체와 타우 단백질의 신경섬유 엉킴을 표적으로 하는 연구가 활발히 진행되고 있으며, 아밀로이드 베타 응집체를 표적으로 하는 ‘아두카누맙’이 그 효과를 인정받아 알츠하이머병 치료제로 최근 승인받기도 했다.
※ 타우 단백질 : 아밀로이드 베타와 함께 알츠하이머병 환자의 뇌에서 발견되는 주요 표지 단백질로, 신경섬유 엉킴의 주성분 단백질. 아밀로이드 베타는 타우 단백질의 신경섬유 엉킴과 연관되어있다고 알려졌다.
※ 아두카누맙 : 최초로 알츠하이머병의 원인 물질을 표적 하여 증상 완화 효과를 인정받은 항체 치료제. 아밀로이드 베타의 병원성 아밀로이드 섬유 응집체의 구조를 인식해 선택적으로 제거하는 작용 기전을 갖고 있다.
연구팀은 아밀로이드 베타가 응집 과정에서 다양한 형태로 존재하는 점을 고려하여 특정 상태를 표적으로 하지 않고 단백질의 점 변이체와의 상호작용을 통해 병원성 응집체 형성을 억제하는 새로운 접근법을 시도했다.
그 결과, 아밀로이드 베타 응집 과정에서 초기 상호작용의 핵심이 되는 단백질 영역을 규명하고, 단백질 상호작용을 저해할 수 있는 변이체를 설계하여 실제 응집체 형성이 억제되고 세포 독성이 완화되는 것을 확인했다.
단백질 구조에 기반한 체계적인 설계를 통해 고안된 변이체를 이용, 병원성 비정형 단백질의 응집 현상을 저해하는 연구 방법론은 아밀로이드 베타뿐만 아니라 알파 시누클레인, 타우 등 다른 단백질의 구조를 이해하고 응집 현상을 제어하는 것에도 적용될 수 있을 것이다.
※ 알파 시누클레인 : 알츠하이머병과 함께 치매의 주요 형태 중 하나인 파킨슨병과 연관된 단백질. 파킨슨병 환자의 뇌 병변에서 발견되는 루이 소체 및 루이 신경돌기에서 알파 시누클레인 단백질의 축적 및 응집이 관측된다.
또한, 이번 연구에서 설계된 변이체가 아밀로이드 베타의 독성을 완화한다는 사실을 세포 수준에서도 확인했다. 다만, 실제 임상에 활용하기 위해서는 더욱 고차원 실험 모델에서의 효과 및 안정성 검증이 필요하다.
과학기술정보통신부와 한국연구재단이 추진하는 기초연구사업(중견연구, 기초연구실 및 우수신진연구) 등의 지원으로 수행된 이번 연구의 성과는 화학 분야 국제학술지 ‘미국화학회지(Journal of the American Chemical Society)’에 1월 24일 게재되었다.
