- 김종승 교수팀 연구결과, 미국화학회지 표지논문으로 게재돼
전 세계적으로 암은 5대 사망원인 중 하나이며, 우리나라에서는 사망원인의 1위를 차지하는 질병이다. 주목할만한 것은 암 환자가 사망하게 되는 90% 이상이 첫 번째 생긴 암이 아니라 이후에 재발과 전이가 된 암에 의한 사망이라고 한다. 따라서 암의 재발과 전이를 억제하기 위한 연구가 시급하다.
기존 항암요법으로 사멸이 어려우며 제거되지 않은 소량의 암줄기세포는 전이와 재발을 유발한다. 이러한 암줄기세포를 표적하여 재발과 전이성을 막기 위한 약물전달시스템 분자 치료제가 국내 연구진에 의해 개발되어 항암치료의 새로운 패러다임을 제시했다.
* 약물전달시스템(Drug delivery system) : 원하는 치료 효과를 달성하기 위해 약물을 표적부위로 운반하는 전달체
고려대학교(총장 정진택) 이과대학 화학과 김종승 교수와 협성대학교 생명과학과 한지유 교수 공동연구팀은 “저산소성 암줄기세포 표적 전략을 도입하여 암치료의 난제인 재발과 전이를 막기 위한 저분자기반 약물전달시스템 플랫폼을 개발했다.”고 밝혔다. 이에 따라 향후 암줄기세포 표적 및 제거를 위한 활발한 연구가 될 것에 기대가 높아지고 있다.
* 암줄기세포 : 종양을 생성할 수 있는 능력을 가지며 정상 줄기세포의 특징을 공유하는 암세포
기존 항암제는 물질대사가 활발한 암세포사멸을 일으키지만, 암줄기세포는 휴면상태로 존재하다가 특정 환경에서 암세포로 분화되기 때문에 일반적인 항암치료로는 사멸이 어려우며 약물내성을 나타내기도 한다.
* 약물내성 : 약물을 반복적으로 사용함에 따른 약효가 저하되는 현상
고형암의 내부는 암세포가 빠르게 세포 분열하여 증식하는 과정과 혈관의 비균일 분포에 의해 저산소 환경이 조성이 된다. 암줄기세포는 이러한 고형암 내부, 저산소 환경에서 생존하며 줄기세포성을 유지한다고 알려져 있다. 저산소의 암세포와 암줄기세포는 생존을 위해 저산소증 유도인자1a (HIF1a) 가 과발현되며 관련 단백질을 발현시킨다.
김종승 교수팀은 암줄기세포가 저산소 환경에서 생존하는 것에 주목했다. 또한 선행연구에서 밝혀낸 탄산무수화효소9(Carbonic anhydrase IX)가 암세포 뿐 아니라 저산소의 암줄기세포에 더욱 과발현된 것을 주목하여, 이에 단단하게 결합할 수 있는 아세타졸아마이드 유도체를 분자시스템에 도입했다. 이를 통해 정상세포에는 독성을 주지 않고 나노몰(nM) 단위의 낮은 농도로 암줄기세포의 줄기세포성 및 암줄기세포 수를 효과적으로 감소시키는 것을 확인했다.
* 탄산무수화효소9 : 이산화탄소와 물이 반응하여 탄산수소이온과 수소이온으로 바뀌는 데 촉매작용을 하는 효소로 저산소의 암세포와 암줄기세포에 과발현됨
연구팀이 새롭게 개발한 저산소성 암줄기세포 표적 약물을 유방암 세포주 기반 이종이식 동물 모델에 투여한 결과 대조군과 대비하여 종양의 부피가 현저하게 줄어들었다. 암줄기세포능 및 전이 관련 유전자의 발현도 현저히 감소한 것을 확인했다. 이를 통해, 본 약물전달시스템 플랫폼 개발은 저산소 환경의 암줄기세포를 표적하여 암줄기 세포능 및 기능을 억제했다. 또한 저농도에서도 탁월한 항암 억제효과를 나타냈으며, 특별한 독성 및 부작용이 나타나지 않았다.
이번 연구를 통해 개발된 약물전달시스템 플랫폼 AzCDF(암줄기세포 치료)와 AzNap(암줄기세포 이미징)은 기존 니트로 벤젠을 사용한 저산소 활성 분자보다도 저산소 환경에 대한 민감도 및 반응성이 좋으며 CAIX 저해제에 의한 암줄기세포 선택성으로 인해 저산소의 정상세포에서는 활성화 되지 않으며 오직 저산소의 CAIX 과발현 암세포에서만 활성화가 되므로 정상세포를 공격하여 생기는 약물 부작용의 가능성을 크게 줄였고 나노몰농도에서도 높은 효과로 인해 적은 양을 투여하더라도 원하는 항암효과 및 재발 억제효과를 보일 수 있음을 규명하였다.
일반적으로 암세포가 저산소환경에 존재하게 되면 CAIX을 과발현하므로 AzNap은 CAIX 과발현 암줄기세포 이미징에 적극적으로 응용될 것으로 기대된다. 치료용 약물인 AzCDF은 디플루오르커큐민의 암줄기세포에 대한 효과를 이 연구에서 보임에 따라 디플루오르커큐민 약물에 대한 암줄기세포 제거 연구가 적극적으로 사용될 것으로 기대되며 또한 CAIX이 저산소성 암줄기세포에 대한 유망한 표적임을 이 연구에서 밝힘에 따라 암줄기세포 표적 치료 연구에 대한 확장이 기대된다.
김종승 고려대 교수는 “암줄기세포 표적 약물전달시스템 플랫폼을 통한 암줄기세포 이미징 및 사멸 전략을 통해 암줄기세포에 대한 연구가 더욱 활발해지길 기대하며, 암줄기세포를 매개로 한 재발 및 전이성 암치료 약물 전구체 개발에 초석을 다지는데 기여하길 바란다.”고 밝혔다.
과학기술정보통신부와 한국연구재단이 지원하는 리더연구자지원사업과 학문후속세대양성사업의 지원으로 수행된 이번 연구 결과는 미국화학회지(Journal of the American Chemical Society, IF=15.419)에 9월 8일(현지시간 기준) 표지논문으로 게재됐다.
J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 14115-14124
