노화 연관 만성 대사질환을 유발하는 신규 신호전달 경로가 국내 연구진에 의해 밝혀졌다.

고려대학교 생명과학부 구승회 교수 연구팀은 한국기초과학지원연구원(KBSI) 황금숙 책임연구원 연구팀, 그리고 포스텍 생명과학과 김종경 교수 연구팀과의 공동연구를 통하여 “노화에 의한 BCAA 대사회로의 저하가 지방세포의 기능 이상 및 만성 대사질환을 유발하는 신규기전을 도출했다.”고 밝혔다. 연구 결과는 노화 연구분야 세계 최고의 국제학술지인 네이처 에이징(Nature Aging, IF=16.6)에 런던 현지시각 7월 24일자 논문으로 게재됐다. 
  
지방조직은 에너지 대사 항상성 조절의 핵심적 기능을 수행한다. 세포노화 (cellular senescence)는 지방조직을 구성하는 지방세포, 지방전구세포 및 다양한 면역세포들에서 일어나며, 이들이 분비하는 SASP (senescence associated secretory phenotype)는 노화 촉진과 지방조직의 기능저하를 유발한다. 결과, 간이나 근육세포의 지방 축적 및 인슐린 저항성 증가에 따른 대사질환을 유발하여 건강수명 (health span)을 감소시킨다.

연구진은 이전 네이처 커뮤니케이션즈에 발표한 연구를 통해 간에서 CRTC2 과활성화가 인슐린 저항성 및 지방간과 비만을 유도함을 밝혔었다. 하지만, 지방세포에서의 CRTC2가 노화 및 지방조직 기능에 미치는 영향에 대한 연구결과는 보고되지 않았다.  

이번 연구에서 연구팀은 노화에 따른 지방세포에서의 CRTC2증가가 세포노화를 촉진하여, 궁극적으로 지방조직의 기능상실 및 노화 연관 만성 대사질환의 원인이 됨을 최초로 확인했다.

지방조직에서 CRTC2는 PPAR gamma의 발현을 낮춰서 branched-chain 아미노산 (BCAA)의 분해를 억제하며, 이를 통한 mTOR complex 1 (mTORC1)의 활성증가를 유발함을 대사체-전사체 통합 분석을 통해서 밝혀냈다. mTORC1의 활성증가는 cellular senescence를 유발하고, 미토콘드리아 항상성을 제어하여 노화를 촉진한다. 

노화 생쥐의 지방세포에서는 SASP, 특히 IL-1beta 및 TNF-alpha의 분비가 증가되며, 이는 지방전구 세포의 분화능 억제 및 면역세포 조절을 통하여 지방세포 리모델링을 유도함을 단일세포 전사체 분석을 통하여 확인했다. 

특히, CRTC2를 지방세포에서 제거한 생쥐에서는 BCAA-mTORC1 축의 활성화가 제한되어, 궁극적으로 노화에 의한 만성 대사질환 유발이 억제되는 것을 밝히게됐다. 이는 CRTC2 또는 BCAA 분해 조절을 통한 노화 현상 억제가 가능함을 시사한다. 

구승회 고려대 교수는 “이번 연구는 융합 오믹스 최신 기술을 활용하여 노화에 의한 CRTC2의 지방세포에서의 증가가 BCAA 분해 억제를 통하여 세포노화 및 대사질환을 유발하는 핵심 원인임을 최초로 밝혔다. 따라서, 지방세포에서 선택적으로 CRTC2를 억제하거나 PPAR gamma를 활성화시키게 되면 노화 억제 및 건강수명 연장의 효과를 기대할 수 있다”고 연구의 의의를 설명했다. 

이 연구 성과는 과학기술정보통신부․한국연구재단 국가마우스표현형 분석사업 및 중견연구자사업, 한국기초과학지원연구원 첨단장비기반 멀티오믹스 빅데이터 융합플랫폼 구축사업 및 바이오 연구소재 활용기반조성사업의 지원으로 수행됐다. 

* CRTC2: CREB의 전사도움 인자로서, 간에서는 포도당 생성의 주요 유전자들의 발현 및 miR-34a의 발현 조절을 통하여 인슐린 저항성, 지방간 및 비만을 유도함.

* 인슐린 저항성: 혈당을 조절하는 인슐린이 정상 기능을 수행하지 못하는 상태로, 간에서는 포도당 생성의 효과적 억제가 일어나지 못하고, 지방이나 근육세포로의 포도당 흡수가 제대로 되지 못하는 상태를 말함.

* PPAR gamma: 핵수용체의 한 종류로서, 지방세포 분화의 핵심 인자임. Thiazolidinedione drug에 의해 활성이 증가되며, 인슐린 민감도를 높이는 제2형 당뇨병의 타겟으로 연구되어 왔음.

* BCAA: Branched-chain amino acid는 지방족 분지 곁사슬을 가지고 있는 아미노산으로 leucine, isoleucine, valine을 통칭함. 혈액내 BCAA 농도는 비만 및 인슐린 저항성을 나타내는 사람과 생쥐 모델에서 증가됨. 실제로 BCAA 제한 식이는 비만 생쥐 모델의 인슐린 민감도 및 체중 감소 효과를 보이며, 초파리 및 생쥐 모델에서 수명 연장 효과도 나타냄. * mTORC1: mechanistic target of rapamycine complex 1의 약자로서 성장인자, 세포 에너지 상태, 스트레스 또는 아미노산을 감지하여 활성이 조절되며, 주로 생장 및 단백질, 지질 합성 등의 동화작용을 활성화하고 반대로 이화작용을 억제함. mTORC1의 과활성은 암, 심혈관 질환 및 당뇨병과 연관되어 있으며 노화 유발의 인자로도 인지되고 있음. 

* Senescence associated secretory phenotype (SASP): 세포노화 (senescence)가 촉진된 세포에서 분비하는 전염증성 사이토카인, 성장인자 및 단백질 분해 효소를 통칭함. 이들 SASP factor는 주변세포의 세포노화를 촉진하고 만성염증반응 및 세포 섬유화를 촉진하고 줄기세포의 기능을 억제함. 또한 지방세포의 분화를 억제하여 인슐린 저항성을 유도하는 작용도 보고된 바 있음.